介绍

2019年严重急性呼吸综合征冠状病毒2/冠状病毒病大流行凸显了对降低急性呼吸窘迫综合征(ARDS)死亡率的有效疗法的严重未满足需求。本文探讨了细胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶(eNAMPT)、Toll样受体(TLR)4的配体和先天免疫和炎症的主要调节剂，是否是潜在的ARDS治疗靶点。

方法与结果

本研究通过将野生型C57BL/6J或内皮细胞（EC）-cNAMPT-/-敲除小鼠（靶向ECNAMPT缺失）暴露于脂多糖(LPS)诱导（“一击”）或联合LPS/呼吸机（“二次打击”）诱导的急性炎症性肺损伤模型。结果显示，免疫组织化学、生化和成像研究结果证实了两种临床前ARDS模型中NAMPT肺组织表达的时间依赖性增加（见图一、图二）；在两种临床前模型中，静脉注射eNAMPT中和pAb或mAb均显着减轻炎性肺损伤（苏木精和伊红染色、支气管肺泡灌洗(BAL)蛋白、BAL多形核细胞、血浆白细胞介素6）（见图三、图四）。研究结果进一步表明，eNAMPT中和减弱LPS和LPS/VILI挑战的人肺EC信号传导和体外和体内屏障反应（见图五、图六）。野生型和EC-cNAMPT的体内研究-/-小鼠证实了EC衍生的NAMPT对两种临床前ARDS模型中炎性肺损伤的严重程度有非常显着的贡献（见图七、图八）。

（图一）

（图二）

（图三）

（图四）

（图五）

（图六）

（图七）

（图八）

结论

总之，本研究有力地验证了用人源化eNAMPT中和mAb靶向eNAMPT/ TLR4炎症通路作为一种可行的治疗策略，以解决对有效和特定药物疗法的严重未满足需求，以改善ARDS/VILI死亡率。此外，还阐明了EC衍生的eNAMPT对细菌感染和呼吸机引起的机械应力引起的炎性肺损伤的重要作用。最后，众所周知，ARDS的巨大异质性一直是美国和全球ARDS临床试验网络成功进行治疗性临床试验的关键挑战。研究表明，结合1)eNAMPT作为ARDS预测血浆生物标志物的组合可用性，无论是单独使用，或作为ARDS生物标志物组的一部分；2)鉴定高危NAMPT基因型； 3)一种高效的eNAMPT中和人源化mAb作为靶向生物疗法，存在新的ARDS临床试验设计的机会，用于对患者入组进行分层以测试靶向eNAMPT/TLR4炎症通路的生物疗法，这是一种具有吸引力的提供个性化治疗的机制当前COVID-19大流行形势下的ICU医学。

文章出自：动物实验    想了解更多请关注：http://www.do-gene.com/