中科院1区27.7分！“PI3K/AKT+胰腺癌”思路新高度！上海交大崔玖洁团队：发现新的胰腺癌预后生物标志物和敏感性预测因子→
2025-06-23 18:02:52
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PI3K/AKT信号通路是细胞中一个关键的信号传导网络，它可以被多种细胞刺激或毒性损伤所激活，并在转录、翻译、增殖、生长和存活等基本细胞功能调控中扮演重要角色。那么关于PI3K/AKT信号通路有什么课题设计思路呢？今天微扑克wepoker下载一起来探讨一下。
接下来微扑克wepoker下载将分享一篇发表于中科院1区期刊Molecular Cancer，影响因子为27.7的文献，希望能给大家带来不一样的灵感。
一、文章信息
二、研究背景
①胰腺癌（PC）是一种高度恶性的肿瘤，目前其主要治疗方法是化疗；
②人表皮生长因子受体1型（EGFR）在胰腺癌中过表达，并与不良预后和肿瘤进展相关；
③厄洛替尼是一种口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂，目前已被批准用于非小细胞肺癌患者；
④ARNTL2促进各种癌症（包括乳腺癌、结肠癌、肺癌和胰腺癌）的肿瘤细胞迁移、侵袭和转移。然而，ARNTL2的临床意义和与胰腺癌靶向治疗有效性的相关性尚未见报道。
三、技术路线
四、研究结果
1.糖酵解是PC患者总生存期的主要危险因素
为了探究PC的其他治疗方法，研究者对每个癌症标志的Cox系数进行估计和排名，由图1A~B发现糖酵解在肿瘤组织中异常过度激活，并对PC患者的生存产生了最强的影响。根据中位得分将PC患者分为高低评分组，从图1C中发现低评分组患者的OS明显较长。此外，由图1D~E发现与同一时间点活着的患者相比，在随访中死亡患者的糖酵解ssGSEA评分明显更高。表明糖酵解是与PC患者总生存率降低相关的强有力预后因素。
2.鉴定对高GRS的PC患者具有更高药物敏感性的厄洛替尼
随后，研究者欲在现有的临床药物中寻找合适的PC治疗药物。他们用GDSC、CTD2和PRISM数据集构建药物反应的预测模型，从图2A中可得，其中有61种化合物重叠。随后从图2B~C中，观察到GRS（糖酵解评分模型）低的患者可能对奥沙利铂和顺铂产生阳性反应，而GRS高的患者可能对伊立替康和紫杉醇反应更好。选择AUC值与GRS具有负相关系数的化合物，共有7种候选化合物，这些化合物在GRS高患者中显示出更高的药物敏感性，其中厄洛替尼的相关系数最大。
3.ARNTL2与EGFR信号转导在PC中的功能意义
现有研究表明，ARNTL2能促进各种癌症的肿瘤细胞迁移、侵袭和转移。从图2F~G中可知，ARNTL2在高GRS的PC患者中高表达，并与厄洛替尼的AUC值之间存在很强的负相关。随后，通过TCGA、GTEx数据集和TMA分析，如图3A~D显示，PC组织中ARNTL2的mRNA和蛋白水平的高表达，与较差的总生存期和无病生存期显著相关。如图3F中，qRT-PCR和WB实验结果显示ARNTL2的mRNA和蛋白水平在PC细胞系中上调。厄洛替尼是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂，如图3F~G所示，虽然EGFR和ARNTL2之间的显著正相关并不明显，但很明显的是，PI3K/AKT信号通路是EGFR信号转导的下游成分，在表现出高ARNTL2表达的PC细胞系中显著激活。说明ARNTL2在调节EGFR信号传导中的重要作用。
4.具有高ARNTL2表达的PC细胞在体外显示出对厄洛替尼的敏感性
5.ARNTL2敲低限制了PC细胞对厄洛替尼的反应
随后，研究者为了探究ARNTL2在PC细胞中的作用机制，对ARNTL2基因进行敲低，从图5E~F中，发现敲低ARNTL2显著降低了PANC-1细胞对厄洛替尼的敏感性。此外，如图5A~D显示，Cck8测定证实ARNTL2敲低使厄洛替尼对PANC-1细胞增殖的抑制作用最小。在集落形成和IC50测定中，验证了ARNTL2敲低降低了PANC-1细胞对厄洛替尼的敏感性。另外，如图5K~L流式结果显示ARNTL2敲低显著抑制厄洛替尼诱导的细胞凋亡和坏死。总之，ARNTL2敲低通过减少厄洛替尼诱导的细胞凋亡和坏死，来减弱PC细胞对厄洛替尼治疗的响应。
6.ARNTL2过表达使PC细胞对厄洛替尼敏感
上述探究得出，敲低ARNTL2会限制PC细胞对厄洛替尼治疗的反应。接下来，研究者在PATU-8988T细胞中过表达ARNTL2。从图6A~B可知，过表达ARNTL2增强了厄洛替尼对细胞增殖的抑制。此外，如图6E~J所示，ARNTL2的过表达使PATU-8988T细胞对厄洛替尼治疗显著敏感，细胞凋亡比例显著高于对照组。这些发现强调了ARNTL2表达升高的胰腺癌细胞对厄洛替尼的体外敏感性。
7.患者来源的异种移植物表明厄洛替尼对ARNTL2高表达患者的治疗潜力
8.ARNTL2/E2F1轴介导的糖酵解通过激活PI3K/AKT信号通路使PC细胞对厄洛替尼治疗敏感
五、研究小结
研究阐明了ARNTL2作为GRS模型的核心组成部分，其高表达与PC细胞对厄洛替尼的敏感性增强有关；同时揭示了E2F1/ARNTL2通过激活PI3K/AKT信号通路来促进细胞糖酵解，从而增强对厄洛替尼的治疗效果。
六、国自然中标情况
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